События сериала «Моя гениальная подруга» переносят зрителей в 50-е годы прошлого века, позволяя окунуться в удивительную и неповторимую атмосферу Неаполя. Жизнь здесь буквально бурлит, страсти кипят, а жители этого колоритного города не стесняются своих эмоций. Они умеют искренне радоваться и горевать, проявлять заботу, сочувствовать и сопереживать. В такой обстановке и растут две девочки, которым и предстоит стать героинями этой истории.
Их родители не могут похвастать тугим кошельком и особо прибыльным бизнесом. Они простые люди, привыкшие зарабатывать на кусок хлеба своими руками. Их дома расположены в бедном квартале, где все равны, и нет места зависти, злости и подлости. Отец Элены работает швейцаром. Конечно, он мечтает видеть свою дочь богатой и счастливой, но понимает, что дорога в эту сказку нередко бывает связана с проблемами.
Он учит дочь постоять за себя в любой ситуации. А вот ее подругу Лилу этому учить не надо. Она остра на язык и никогда не полезет за словом в карман. Эта девчонка из семьи сапожника даст отпор любому обидчику, да и подружку сумеет защитить. Сейчас героини находятся на старте, перед ними долгая и яркая жизнь, наполненная событиями. Это не всегда будут праздники. К сожалению, проблем и разочарований тоже избежать не удастся. Главное, суметь пронести свою дружбу сквозь годы. Получится ли это у них?