Главные герои кинокартины «Однажды в Америке» подружились еще в раннем детстве, повстречавшись в родном квартале Ист-Сайда в разгар 20-х годов прошлого столетия. Ребята взрослели, постепенно намечались планы каждого, и, разумеется, Дэвид, Филипп, Макс и Пэтсо мечтали стать богатейшими людьми своей эпохи. Но большие доходы неразрывно связаны с криминалом. Команда вовремя рассмотрела в ограничениях на продажу алкоголя на территории страны удачный повод заняться бутлегерством. Расправляясь с конкурентами и жестоко наказывая предателей общего дела, верные приятели обещали отдать свои жизни за каждого из крепкого нерушимого союза.
Грамотно организованная банда имела неслыханный успех в криминальном мире, баснословные заработки позволили выходцам из беднейших семей совершать крупные покупки, развлекаться после очередной сделки в самых роскошных заведениях. Кроме того, сами политики готовы были на многое, дабы заручиться поддержкой главных героев. Мечты четверых парней сбывались, но ошеломительные достижения имели трагические последствия. Легендарные гангстеры столкнулись с обстоятельствами, в которых выжить всем товарищам не удалось.